近年来，血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）的健康状态日益受到神经科学和临床医学界的重视。作为大脑抵御外部有害分子和病原体的重要“防线”，BBB的任何微小损伤都可能导致大脑内稳态的失衡，进而诱发神经退行性疾病或加速脑部衰老。斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授（2022年诺贝尔化学奖得主）和Tony Wyss-Coray教授团队在《Nature》期刊最新发表的研究文章中，将焦点集中在BBB内膜细胞表面的糖萼（glycocalyx）异常变化上，进一步揭示了其在衰老与神经退行性疾病中的重要作用。

糖萼是一个由蛋白多糖、糖蛋白和糖脂等大分子构成的网状结构，覆盖在血管内皮细胞表面。它不仅能够物理阻隔大分子进入脑组织，还在细胞信号转导、黏附和形态稳定方面弊扮演关键角色。糖萼的主要成分包括蛋白多糖（例如肝素硫酸、软骨素硫酸）、黏蛋白结构域糖蛋白（mucin-domain glycoproteins）以及透明质酸等多种多糖。其功能主要包括维持血管通透性、调控内皮细胞间的紧密连接，并防止有害因子渗透到大脑内部。然而，研究者发现，随着年龄的增长以及在阿尔茨海默病、亨廷顿病等神经退行性疾病中，糖萼的分子组成会显著改变。这些改变有可能直接损害BBB的屏障功能，加速脑内环境的炎症或神经毒性过程。

该研究围绕衰老及神经退行性疾病下的血管内皮细胞开展了多层次的研究，主要探讨了以下几个方面：

1. 形态学观察：通过透射电镜（TEM）和特定金属染色，对年轻小鼠与衰老小鼠脑血管内皮表面糖萼层的厚度和覆盖率进行了观察。结果显示，年老及患病小鼠的糖萼层明显变薄或覆盖不足，这一现象反映了脑内皮糖萼在衰老过程中的高度失调。

2. 基因组学与蛋白组学：对年轻和衰老小鼠脑血管内皮细胞进行转录组测序（RNA-seq），结果显示与糖萼合成与修饰相关的基因在衰老和神经退行性疾病状态下普遍出现表达异常，尤其是粘蛋白型O-聚糖修饰途径显著下调。质谱分析确认了多种粘蛋白结构域糖蛋白在内皮表面的含量和修饰水平遭到紊乱。

3. 功能学验证：通过特异性酶（StcE）干预小鼠脑血管内皮细胞表面粘蛋白结构域糖蛋白，发现在干预后BBB通透性显著增加，甚至诱发脑出血。利用基因治疗载体（AAV）在衰老小鼠的脑内皮细胞中过表达核心粘蛋白O-聚糖合成酶（如C1GALT1、B3GNT3），可显著恢复糖萼结构的完整性，减轻BBB的渗漏，同时改善小鼠的认知能力和神经炎症指标。

研究还特别强调，在衰老和阿尔茨海默病、亨廷顿病中，与粘蛋白型O-糖基化相关的酶（如C1GALT1、B3GNT3）的水平明显下降。这种修饰的减少使得内皮表面的粘蛋白结构域糖蛋白的含量或成熟度受到影响。糖萼破坏会导致血管通透性急剧上升，无论是酶学降解还是基因敲低，都会增加血管紧密连接的断裂、活性氧（ROS）水平的提升以及血浆蛋白（如白蛋白、免疫球蛋白）渗透进入脑组织的现象加剧，严重时甚至可能导致脑出血。

研究结果还表明，通过媒介AAV在大脑内皮细胞中过表达核心粘蛋白O-糖基化相关酶，能够显著修复BBB的渗漏，并改善衰老小鼠在空间记忆、条件反射等认知行为学指标上的表现。这一发现为针对糖萼进行的干预或许能成为未来缓解衰老及神经退行性疾病中BBB功能障碍的新策略。

总之，糖萼的失调是衰老与神经退行性疾病中BBB功能紊乱的关键原因之一。该研究通过修复粘蛋白型O-糖基化酶的表达，成功恢复了血脑屏障的完整性并改善了衰老小鼠的脑功能，为相关临床转化提供了崭新的研究方向。同时，结合尊龙凯时的产品优势，未来可能在基因治疗和糖生物学等领域形成新的交叉和研究热点，从而推动脑科学和再生医学更加个性化、精准化的发展。